真有吃不胖的天選之人？科學(xué)家揪出造成肥胖的關(guān)鍵基因（健康資訊）

你是那種喝水都會胖的人嗎？看著那些不需飲食控制和運動，就能享受美食并且保持好身材的人，是否感到羨慕忌妒恨？近期發(fā)表在 Science 上的研究顯示，如果擁有某些基因的變異，就有潛力成為吃不胖的天選之人（ Akbari et al., 2021）。

肥胖對健康的隱患

肥胖是一個在全球范圍內(nèi)不斷增長的巨大健康隱患，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，2016 年全球肥胖人數(shù)已是 1975 年的近 3 倍；2016 年，18 歲及以上的成年人中，過重者超過 19 億，其中肥胖者超過 6.5 億人。

肥胖的定義為可損害健康的異�；蜻^量脂肪累積，而常用于定義肥胖的指標(biāo)為身體質(zhì)量指數(shù) （Body Mass Index, BMI）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，BMI ≧ 25 時為超重、BMI ≧ 30 為肥胖。不過由于 BMI 未必表示不同的個體有相同的肥胖程度，因此常會合併其他標(biāo)準(zhǔn)如腰臀比或其他心血管癥風(fēng)險因子一起評估。

研究指出，肥胖者罹患心血管疾病、第二型糖尿病、退化性關(guān)節(jié)炎以及部分癌癥的風(fēng)險較高，也因此肥胖者的預(yù)期壽命較短。而全球因肥胖所造成的醫(yī)療支出逐年攀升，因此各國政府近年都積極推動減重的相關(guān)指引，期望能降低肥胖對醫(yī)療與經(jīng)濟所造成的負(fù)擔(dān)。

想對抗肥胖，得先知道是怎麼胖的

肥胖的根本原因，是能量攝取與消耗間的不平衡所導(dǎo)致。簡單來說，就是熱量攝取太多而身體活動太少，這就導(dǎo)致脂肪的過量累積。在高熱量食物取得容易、工作形式轉(zhuǎn)為久坐與交通便捷的生活形態(tài)下，現(xiàn)代人想變胖并不難。雖然大部分人在飲食控制與運動的幫助下，都能有效地控制體重，但一個人是否容易發(fā)胖，還有很多因素必須考慮，從環(huán)境、生活型態(tài)、工作壓力到基因遺傳等都是會影響人發(fā)胖的因素。這些因素中，科學(xué)家對的基因遺傳更感興趣，因為了解造成肥胖背后的分子機制，就能為治療肥胖提供合適的藥物標(biāo)靶。

事實上，先前已有不少研究找出與肥胖相關(guān)的基因。例如科學(xué)家透過研究早發(fā)性肥胖癥[注1]患者的基因組，就找出有 20 多個基因?qū)?BMI 有影響。另外通過全基因組關(guān)聯(lián)研究 （Genome-Wide Association Study, GWAS ） [注2] ，也發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個常見的基因變異對 BMI 有一定程度的影響。不過在先前的研究中，其樣本數(shù)通常不大，因此找到的基因是否有代表性，或者是否能成為藥物開發(fā)的標(biāo)靶，仍有待商榷。

為了能更好的找出肥胖相關(guān)基因，并在其中找到好的藥物標(biāo)靶，雷杰納榮製藥公司 （ Regeneron Pharmaceuticals ） 與紐約醫(yī)學(xué)院、杜克大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)組成聯(lián)合研究團隊，進(jìn)行了迄今針對肥胖研究規(guī)模最大的 GWAS 分析，希望能找到造成肥胖的關(guān)鍵基因。

GWAS 揪出肥胖關(guān)鍵基因 —— GPR75

研究團隊收集來自墨西哥、美國和英國共 645,626 名受試者的資料，并對其基因組進(jìn)行定序。通過比較 BMI 的高低與受試者的定序結(jié)果，研究人員找出 16 個基因的變異，與 BMI 的影響有著高度關(guān)聯(lián)。

這 16 個基因中，有 5 個引起研究團隊的興趣。這 5 個基因分別是 CALCR、MC4R、GIPR、GPR151 和 GPR75，因這 5 個基因不僅都是 G 蛋白偶聯(lián)受體 （G protein-coupled receptors, GPCRs）[注3]，也都在調(diào)節(jié)食慾和新陳代謝的下視丘中表現(xiàn)，這讓它們非常適合做為治療肥胖的標(biāo)靶。

在進(jìn)一步分析后，研究人員將目光放在 GPR75 這個基因上，原因是該基因的功能喪失型變異 （ loss-of-function variant）[注4]與較低的 BMI 之間有著最大的關(guān)聯(lián)。分析結(jié)果顯示，每 3000 人中就有 1 人帶有 GPR75 的變異，而擁有這個變異的「天選之人」似乎天生就不容易發(fā)胖，他們的 BMI 比普通人低 1.8、體重比普通人要輕 5.3 公斤、肥胖的機率也比普通人低 54%。

但上面的結(jié)果是根據(jù)定序分析所得出的，那麼 GPR75 在生理上是否真的對體重有重要影響呢？為此研究團隊用小鼠實驗來驗證。

研究人員將小鼠的 GPR75 基因剔除，模擬出 GPR75 的功能喪失型變異，并以高脂肪飲食喂養(yǎng)基因剔除小鼠與正常小鼠 14 周后，觀察兩者的體重是否會產(chǎn)生差異，而結(jié)果令他們相當(dāng)驚奇。他們發(fā)現(xiàn)基因剔除小鼠的體重要比正常小鼠輕 44%，并且擁有更好的血糖控制能力、對胰島素的敏感也更高。基于這些結(jié)果，研究團隊認(rèn)為 GPR75 確實是極具潛力的肥胖治療標(biāo)靶。

雖然研究團隊找出 GPR75 這個基因有治療肥胖的潛力，現(xiàn)在的研究也指出人體內(nèi)會活化 GPR75 的潛在分子。但遺憾的是，活化 GPR75 并不能達(dá)到減肥的目的，抑制 GPR75 才能達(dá)到。因此研究團隊的下一步，便是找到能關(guān)閉 GPR75 的方法，藉此來觀察是否能有效對抗肥胖。

而在這篇研究發(fā)表后，Science 也發(fā)表對這篇研究有著高度評價的專文（ Yeo & O’Rahilly, 2021），認(rèn)為這項研究不僅找出造成肥胖背后的新基因，也為治療肥胖的藥物開發(fā)以及分子機制提供了新的思路。不過在專文中也指出該研究的不足，例如只用 BMI 做為衡量身體胖瘦以及健康程度的指標(biāo)并非不精確，還需要更多其他因素進(jìn)行分析。

雖然擁有 GPR75 變異的天選之人并不多，但隨著研究對肥胖有更多的認(rèn)識，未來或許吃不胖將不再是讓人羨慕忌妒恨的能力，只需一顆小藥丸，人人都能輕鬆達(dá)成！不過在那天來臨前，多注意自己的飲食組成，然后規(guī)律運動，這才是保持身材和健康的不二法門〜

注釋：

1. 早發(fā)性肥胖癥：其定義為在十歲前就發(fā)生肥胖，且 BMI 較平均高出 3 個標(biāo)準(zhǔn)差以上的患者。能造成這種癥狀的疾病有很多，如小胖威利癥候群、科恩癥候群等。

2. 全基因組關(guān)聯(lián)研究：是指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，并從中篩選出與疾病相關(guān)的變異。

3. G 蛋白偶聯(lián)受體：是人體中最大的蛋白質(zhì)家族，其基因數(shù)占了人類基因的 2～3%，擁有 826 個成員。因 GPCRs 在細(xì)胞內(nèi)的訊息傳遞扮演著十分重要的角色，也參與了人體許多的生理活動，因此也成為許多藥物作用的目標(biāo)。

4. 功能喪失型變異：是指該基因產(chǎn)生的變異，會讓基因表現(xiàn)不明顯，或者使基因的產(chǎn)物蛋白質(zhì)失去功能。

參考資料：

1. Akbari P et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science. 2021 Jul 2;373(6550):eabf8683.

2. 肥胖和超重

3. 肥胖癥

4. Yeo GSH, O’Rahilly S. Finding genes that control body weight. Science. 2021 Jul 2;373(6550):30-31.

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資料來源：

https://pansci.asia/archives/327614