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肺癌的治療已由傳統(tǒng)的一體化邁向精準(zhǔn)與個(gè)人化，即根據(jù)患者的肺癌種類(lèi)、分期及生物標(biāo)記等擬訂治療方案，期望收到最佳療效的同時(shí)，將副作用減至最低。近年，次世代基因定序（next generation sequencing, NGS）可利用少量腫瘤樣本一次過(guò)檢測(cè)多個(gè)與肺癌相關(guān)的基因突變，而目前已有超過(guò)二十種獨(dú)特的基因變異被公認(rèn)為肺癌潛在的治療目標(biāo)。截至2020年9月，美國(guó)FDA已核準(zhǔn)使用針對(duì)七類(lèi)肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變（即EGFR，ALK，ROS1，BRAF，TRK，MET和 RET) 的標(biāo)靶藥物。
在亞洲人中，EGFR突變的發(fā)生率在肺腺癌中高達(dá)60％至70％，比例遠(yuǎn)高于西方人。在晚期非小細(xì)胞肺癌中，EGFR突變有助預(yù)測(cè)對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI），例如埃洛替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、阿法替尼（afatinib）、達(dá)可替尼（dacomitinib）和奧希替尼（osimertinib）的效力，優(yōu)于化療和免疫治療。對(duì)于正在接受EGFR TKI治療而出現(xiàn)耐藥的患者，我們建議重復(fù)進(jìn)行腫瘤或液體活檢以鑒定耐藥的病理機(jī)制。
約4％至5％的肺腺癌屬于ALK基因易位，在非吸煙者和年輕患者中更為常見(jiàn)。在晚期非小細(xì)胞肺癌中，ALK易位的存在強(qiáng)烈預(yù)示了對(duì)間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑ALK TKI，例如克唑替尼（crizotinib）、塞立替尼（ceritinib）、阿來(lái)替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）及洛拉替尼（lorlatinib）的有效反應(yīng)。與傳統(tǒng)化療相比，這些標(biāo)靶藥物能夠顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)惡化存活期。
ROS1基因可與多個(gè)基因發(fā)生融合突變，其中最常見(jiàn)是與基因CD74融合。這類(lèi)患者大部分都是非吸煙者和相對(duì)年輕，約占非小細(xì)胞肺癌中1％至2％。第一線抑制劑標(biāo)靶藥物主要是克唑替尼（crizotinib）、賽立替尼 (ceritinib) 及恩替替尼 (entrectinib)。在一項(xiàng)克唑替尼國(guó)際研究中，客觀緩解率（objective response rate）為72％，中位無(wú)惡化存活期（PFS, progression-free survival）和整體存活率期（OS, overall survival）分別為19.3和51個(gè)月。恩替替尼治療的研究結(jié)果相似，但顯示出更佳的顱內(nèi)滲透性，故特別適合中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system）轉(zhuǎn)移的患者。使用恩替替尼后的反應(yīng)率達(dá)77%，無(wú)惡化存活期為19個(gè)月，顱內(nèi)療效明顯。如對(duì)克唑替尼出現(xiàn)耐藥性，目前可考慮轉(zhuǎn)用第二線藥物勞拉替尼（loratinib）。
BRAF基因突變較為罕見(jiàn)，占所有非小細(xì)胞肺癌約1％至3％，患者以吸煙者 居多。BRAF基因突變包括兩種類(lèi)型：V600 BRAF突變和非V600 BRAF突變。一般來(lái)說(shuō)，BRAF突變型非小細(xì)胞肺癌（V600和非V600）患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)較其他具有驅(qū)動(dòng)癌基因的非小細(xì)胞肺癌理想。治療方面，對(duì)于BRAF V600E突變非小細(xì)胞肺癌，目前主要結(jié)合BRAF和另一種基因MEK的阻截劑作聯(lián)合藥物治療，即同時(shí)使用達(dá)拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）。研究顯示，患者對(duì)此治療組合的反應(yīng)率達(dá)63%，無(wú)惡化存活期為9.7個(gè)月，治療效果優(yōu)于化療。對(duì)于非V600E BRAF突變的病例，我們通常不建議使用BRAF或MEK抑制劑。
NTRK基因融合是指染色體重疊，加強(qiáng)了相關(guān)基因的活躍度，促使細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)，演變成腫瘤。NTRK可發(fā)生在多種不同癌癥，肺癌是其中一種，比例倒也不高，大約占非小細(xì)胞肺癌的1％。目前，其治療藥物已獲批準(zhǔn)使用，與其他罕見(jiàn)基因不同的是，NTRK 阻截劑拉羅替尼（larotrectinib）或恩替替尼(entrectinib) 可用于多種癌癥，在辨識(shí)腫瘤基因上有明顯的指向性，不限于特定細(xì)胞病理組織分類(lèi)或原發(fā)器官位置，都能成功截?cái)嘣錾嵪鬟f，客觀緩解率約為70％至75％。
MET抑制劑卡馬替尼（capmatinib）已獲得FDA批準(zhǔn)，用于具有MET外顯子14跳躍突變的成年患者，并建議將其用于一線治療，而不是在免疫療法和/或化療之后。它的總緩解率為68％，中位PFS為9.7個(gè)月。既往曾接受其他治療的患者中，總緩解率為41％，中位PFS為5.4個(gè)月。而在克唑替尼（crizotinib）治療的65例MET外顯子14改變的非小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率為32％，中位PFS為7.3個(gè)月。目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)使用用于MET擴(kuò)增的藥物，但對(duì)于那些具有高水平擴(kuò)增（基因拷貝數(shù)增加> 5倍）的患者，化療后可建議使用MET抑制劑（例如克唑替尼 crizotinib、卡馬替尼capmatinib）作為下一線治療。此領(lǐng)域仍在研究階段中。
腺癌中約 1％至2％的病例發(fā)現(xiàn)RET基因融合重排，以年輕患者和非吸煙者居多。RET抑制劑selpercatinib和pralsetinib已被FDA核準(zhǔn)用于RET融合陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，而非在免疫療法和/或化療之后。在晚期RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的單組研究中，未經(jīng)治療的患者中selpercatinib的緩解率為85％，先前曾接受鉑類(lèi)化學(xué)療法的患者為64％，而pralsetinib的緩解率分別為70％和57％。
其他與肺癌相關(guān)的基因突變還有HER2、RAS、 PIK3CA、AKT1、PTEN、EGFR外顯子20插入突變等，都是近年可經(jīng)檢驗(yàn)偵測(cè)出來(lái)的肺癌基因突變。雖然相關(guān)藥物仍在研究階段，尚未獲批準(zhǔn)使用，但初步研究顯示藥物成效不俗，相信不久后便可應(yīng)用于合適的患者身上。
隨著醫(yī)學(xué)界逐步發(fā)現(xiàn)更多腫瘤分子訊息傳遞的途徑，肺癌標(biāo)靶藥物亦隨之推陳出新。我們能預(yù)見(jiàn)未來(lái)將有更多療效更佳的藥物陸續(xù)面世。另一方面，檢測(cè)技術(shù)不斷進(jìn)步，現(xiàn)時(shí)已毋須大量腫瘤樣本進(jìn)行檢測(cè)，并可在較短時(shí)間和較低成本的條件下，同時(shí)檢測(cè)出多種與癌癥相關(guān)的基因變異。再者，液體活檢也已發(fā)展成非創(chuàng)傷性、可以輕易地重復(fù)抽取樣本的檢測(cè)方法，有助便利地監(jiān)測(cè)治療期間的基因變化。這些都是正在積極研究的重要領(lǐng)域。然而，目前的基因檢測(cè)局限在于忽略腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）。由于不同癌細(xì)胞可能有不同種類(lèi)的基因突變同時(shí)存在同一個(gè)癌瘤里，所以即使部分癌細(xì)胞在治療初期受控，但其他種類(lèi)的癌細(xì)胞反而增生，便會(huì)因而漸漸產(chǎn)生抗藥性，引起癌癥復(fù)發(fā)，只能轉(zhuǎn)用其他藥物或治療方式。不過(guò)，以現(xiàn)今迅速發(fā)展的醫(yī)學(xué)技術(shù)，這只不過(guò)是一個(gè)待解決的問(wèn)題，相信我們?cè)诓痪玫膶?lái)便能獲得解決方案。
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